肺癌11基因检测
利用高通量测序平台，一次性检测肺癌靶向药物相关11个基因的多种变异类型，同步解析敏感突变与耐药突变，提示40余种靶向药物的用药信息，综合指导肺癌患者的个性化用药。
检测方案
| 基因列表 | 常见变异位点 | 可获益靶向药物 |
| EGFR | p.L858R,p.L861Q,p.T790M,p.C797S,c.exon 19 deletions,c.exon 20 insertions,EGFR 扩增 | 吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼/埃克替尼/达克替尼/奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼/帕尼单抗/西妥昔单抗/尼妥珠单抗/Amivantamab/Mobocertinib |
| HER2 | c.exon 20 insertions,p.D769Y,p.L755_T759del,p.D769H | 拉帕替尼/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/来那替尼/吡咯替尼/T-DM1/DS-8201 |
| MET | MET扩增,c.exon 14 skipping | 克唑替尼/卡博替尼/卡马替尼/Tepotinib/沃利替尼 |
| KRAS | p.G12D,p.G12V,p.G12C,p.G13D | 曲美替尼/司美替尼/Sotorasib/Abemaciclib |
| BRAF | p.V600E,p.G469E | 维罗非尼/曲美替尼/（达拉非尼+曲美替尼） |
| ALK | EML4—ALK,p.G1269A,p.1151Tins,p.l1171N/S | 阿来替尼(艾乐替尼)/克唑替尼/色瑞替尼/Brigatinib/劳拉替尼/恩沙替尼 |
| ROS1 | CD74-ROS1,SDC4-ROS1 | 克唑替尼/色瑞替尼/劳拉替尼/恩曲替尼 |
| RET | CCDC6-RET,KIF5B-RET,HOOK1-RET | 普拉提尼/Selpercatinib/凡德他尼/卡博替尼/舒尼替尼/索拉非尼/瑞戈非尼 |
| NTRK1/2/3 | LMNA-NTRK1,STRN-NTRK2,ETV6-NTRK3 | 拉罗替尼/克唑替尼/恩曲替尼/LOXO-195 |
适用人群
1.初诊初治的非小细胞肺癌患者。
2.有靶向药物用药需求的非小细胞肺癌患者。
样本类型
手术/穿刺组织石蜡贴片、手术/穿刺新鲜组织、石蜡包埋组织、外周血。
检测周期:5-7个自然日
EGFR基因：即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，位于7号染色体短臂，编码一个跨膜蛋白，包含胞外配体结合结构域，跨膜结构域、胞内具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域和ATP结合位(记住它，帮助理解)。是表皮生长因子受体家族成员之一;对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。
信号通路：正常情况下，EGFR蛋白以没有酪氨酸激酶活性的单体形式存在，在细胞增殖过程中，EGFR单体与众多配体(如表皮生长因子EGF)结合，使EGFR单体形成有磷酸激酶活性的同源二聚体(异源二聚体)，带有磷酸激酶活性的二聚体（ATP结合位）与ATP结合，使EGFR二聚体自身磷酸化，进一步激活下游MAPK信号通路以及mTOR信号通路，进而促进细胞的增殖，分化和迁移。当EGFR酪氨酸激酶区域出现突变时，EGFR单体可以不依赖配体而形成具有磷酸激酶活性的二聚体，与ATP结合，使EGFR二聚体自身磷酸化，激活下游MAPK信号通路以及mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的增殖分化和迁移。
EGFR基因和变异位点含义及耐药性
EGFR基因（表皮生长因子受体）是一个跨膜蛋白，位于7号染色体短臂，编码一个具有酪氨酸激酶活性的受体。它在细胞生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要作用。EGFR基因突变通常与非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌、脑胶质瘤等恶性肿瘤密切相关。
EGFR基因的突变主要集中在18-21号外显子上，其中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变是EGFR的经典突变。这些突变对EGFR-TKIs（靶向药物）的敏感性和耐药性具有重要影响。
1.p.L858R：这是EGFR基因的一个常见变异位点。在这种变异中，基因上的第858个氨基酸由亮氨酸（L）替换为精氨酸（R）。这种变异与肺腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌等肿瘤有关。EGFR L858R突变导致靶向药物的作用降低。
2.p.L861Q：这是EGFR基因的另一个变异位点。在这种变异中，基因上的第861个氨基酸由亮氨酸（L）替换为谷氨酰胺（Q）。这种变异也与肺癌等肿瘤有关。
3.p.T790M：这是EGFR基因的第790个氨基酸的变异位点。这种变异与耐药性有关，即患者对某些靶向药物产生耐药性。EGFR T790M突变在肿瘤治疗中具有重要意义。
4.p.C797S：这是EGFR基因的第797个氨基酸的变异位点。类似于T790M，C797S也与耐药性有关，影响靶向药物的疗效。
5.c.exon 19 deletions：这是EGFR基因第19外显子的缺失变异。这种变异与非小细胞肺癌等肿瘤有关，通常对靶向药物敏感。
6.c.exon 20 insertions：这是EGFR基因第20外显子的插入变异。与其他变异不同，这种插入变异对靶向药物的反应性较差。
7.EGFR扩增：这指的是EGFR基因的过度复制或扩增。EGFR扩增与多种肿瘤类型有关，包括肺腺癌、乳腺癌、胃癌等。
EGFR-TKIs是一类针对EGFR的分子靶向药物，用于治疗携带特定EGFR突变的肿瘤。这些药物抑制EGFR的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散。
目前已经有三代 EGFR TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），但是第四代尚未正式问世。
第一代 EGFR TKIs：
Tarceva®（厄洛替尼）和Iressa®（吉非替尼）属于第一代EGFR TKIs。
它们通过与ATP结合位点相互作用，阻止EGFR的下游信号传导。
适用于表达最常见的 EGFR 突变（外显子19缺失或外显子21 L858R替代基因突变）的非小细胞肺癌患者。
第二代 EGFR TKIs：
第二代 EGFR TKIs（如Gilotrif（阿法替尼）和Vizimpro（达科替尼））的研发是为了克服第一代 EGFR TKIs的获得性耐药。
它们的工作机制不同于第一代，可以在第一代药物失效后继续发挥作用。
第三代 EGFR TKIs：
第三代 EGFR TKIs（如Tagrisso（奥西替尼）、CO1686（罗西替尼）、HM61713（奥尔姆替尼）和AC0010）为晚期非小细胞肺癌患者带来新的希望。
这些药物专门设计用于抑制 EGFR T790M 突变，这是一种常见的耐药突变。
尤其对于已经接受其他 EGFR TKIs 治疗且具有 T790M 突变的患者，第三代 EGFR TKIs提供了益处。
不幸的是，第三代 EGFR TKIs 也存在耐药机制，其中C797S突变被认为是Tagrisso的最大挑战。
第四代 EGFR TKIs（尚在研发中）：
第四代 EGFR TKIs 正在研发中，旨在丰富治疗范式，如Tarlox（塔洛替尼）针对EGFR 和外显子20插入突变。
这些药物可能会进一步改善 EGFR 突变肺癌患者的预后。
在EGFR-TKIs使用过程中，耐药是一个不可避免的问题，各个EGFR-TKI的耐药机制大致相仿，主要包括三个类型，一、继发性耐药突变如T790M突变，二、旁路及下游通路激活如HER2扩增，MET扩增等，当出现MET扩增时，可绕过EGFR信号通路进而激活下游MAPK和mTOR信号通路，导致EGFR-TKIs的耐药，三、组织类型转化，如因TP53、RB1失活转化为小细胞肺癌等等进而导致EGFR-TKIs的耐药。其中，一、二代EGFR-TKIs最常见的耐药方式是继发性耐药突变T790M突变；而三代EGFR-TKI常见的耐药方式是T790M和C797S顺式突变、旁路激活及组织类型转化。
EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药机制可能限制其疗效。了解这些耐药机制对于开发新药和改善 EGFR 突变 NSCLC 患者的预后至关重要。
下附：常见基因和变异位点的含义
HER2基因（表皮生长因子受体-2）是一个与肿瘤相关的原癌基因，编码表皮生长因子受体酪氨酸激酶。这个基因位于人类第17号染色体长臂（17q21-q22），属于原癌基因。其编码的HER2蛋白为185kD的跨膜蛋白，由1255个氨基酸组成。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白。HER2基因是非小细胞肺癌等肿瘤中的一个重要驱动基因。
1.c.exon 20 insertions：这是HER2基因第20外显子的插入变异。在这种变异中，基因的第20外显子中插入了额外的DNA序列。这种变异在HER2阳性的肿瘤中较为常见，但对靶向药物的反应性较差。
2.p.D769Y：这是HER2基因的一个变异位点。在这种变异中，基因上的第769个氨基酸由天冬氨酸（D）替换为酪氨酸（Y）。这种变异可能影响HER2蛋白的功能，但具体临床意义尚不完全清楚。
3.p.L755_T759del：这是HER2基因的另一个变异位点。在这种变异中，基因上的第755到759个氨基酸序列被删除。这种变异与HER2阳性的肿瘤有关，但对靶向药物的反应性也较差。
4.p.D769H：这是HER2基因的另一个变异位点。在这种变异中，基因上的第769个氨基酸由天冬氨酸（D）替换为组氨酸（H）。这种变异可能影响HER2蛋白的功能，但具体临床意义尚不完全清楚。
MET基因（也称为c-MET）是一个与肿瘤相关的原癌基因。MET首先是间质表皮转化因子，即c-MET（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor）基因的缩写。c-MET基因位于7号染色体长臂（7q21-31）上，包含21个外显子。除了编码MET蛋白外，MET基因还参与细胞周期的调节。
1.MET扩增：MET基因扩增意味着体内MET基因的拷贝数超过正常水平。由于MET是一种生长受体，拥有额外的MET基因拷贝意味着有更多的生长信号传递给癌细胞。尽管MET扩增在肺癌中相对较少见，但它是一种预测性生物标志物，适用于某些患者。如果你的MET基因拷贝数非常高，你可能对MET靶向治疗的反应更好。
2.c.exon14skipping：这是MET基因的一个变异位点。在这种变异中，MET基因的第14外显子被跳过，导致MET蛋白的结构发生改变。具体来说，MET蛋白的一个部分，即与CBL蛋白结合的区域，被删除。CBL蛋白通常帮助降解MET蛋白，但在exon 14被跳过的情况下，CBL无法结合。这使得MET蛋白在细胞内停留时间更长，发送促进癌症生长的生长信号。
谁最有可能出现MET变异？MET变异主要出现在腺癌型非小细胞肺癌（NSCLC）中，但也可能在鳞状细胞型NSCLC中出现。大约有5%的肺癌患者携带MET exon 14 skipping变异，而MET扩增的比例较低。
KRAS基因是一种与癌症相关的原癌基因，属于RAS超家族。它在许多肿瘤中发挥重要作用，尤其在非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌等肿瘤中。
1.p.G12D：这是KRAS基因的一个常见变异位点。在这种变异中，基因上的第12号氨基酸由甘氨酸（G）替换为天冬氨酸（D）。这种变异与肿瘤的发生和发展有关。
2.p.G12V：这是KRAS基因的另一个变异位点。在这种变异中，基因上的第12号氨基酸由甘氨酸（G）替换为缬氨酸（V）。这种变异也与肿瘤有关。
3.p.G12C：这是KRAS基因的第12号氨基酸的变异位点。在这种变异中，基因上的第12号氨基酸由甘氨酸（G）替换为半胱氨酸（C）。这种变异在肺腺癌中较为常见。
4.p.G13D：这是KRAS基因的第13号氨基酸的变异位点。在这种变异中，基因上的第13号氨基酸由甘氨酸（G）替换为天冬氨酸（D）。这种变异也与肿瘤有关。
BRAF基因是一种与癌症相关的原癌基因，编码B-Raf蛋白。B-Raf蛋白参与细胞内部发送信号，从而指导细胞生长。常见的BRAFV600E突变导致B-Raf蛋白单体的组成性活化以及后续MEK1和MEK2蛋白的活化，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外，还有很多非V600E的BRAF突变，这些变异基因大部分具有相同的功能（但有些没有）。
1.BRAF p.V600E突变是最常见的BRAF变异之一。在这种变异中，基因上的第600号氨基酸由缬氨酸（V）替换为谷氨酸（E）。这种变异在多种肿瘤中都有关联，包括黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
2.BRAF p.G469E是另一种BRAF变异。在这种变异中，基因上的第469号氨基酸由甘氨酸（G）替换为谷氨酸（E）。这种变异的临床意义可能因肿瘤类型而异，需要进一步研究来确定其影响。
ALK基因（间变性淋巴瘤激酶）是一种与肿瘤相关的原癌基因，属于受体型酪氨酸激酶（RTK）家族。它在多种肿瘤中发挥重要作用，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中。
1.EML4-ALK：这是ALK基因与EML4基因融合所产生的融合蛋白。EML4-ALK融合蛋白在NSCLC中较为常见。这种融合蛋白的存在改变了ALK的结构和功能，导致肿瘤细胞的异常增殖和生长。
2.p.G1269A：这是ALK基因的一个变异位点。在这种变异中，基因上的第1269号氨基酸由甘氨酸（G）替换为丙氨酸（A）。这种变异可能影响ALK蛋白的功能，但具体临床意义尚不完全清楚。
3.p.1151Tins：这是ALK基因的另一个变异位点。在这种变异中，基因上的第1151号氨基酸发生插入变异。这种变异的具体影响需要进一步研究。
4.p.l1171N/S：这是ALK基因的第1171号氨基酸的变异位点。在这种变异中，基因上的第1171号氨基酸由天冬氨酸（N）或丝氨酸（S）替换。这些变异可能对ALK蛋白的功能产生影响。
ROS1基因是一种与肿瘤相关的原癌基因，编码酪氨酸激酶胰岛素受体（RTK）。这个基因在多种肿瘤中发挥重要作用，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中。
1.CD74-ROS1：这是ROS1基因与CD74基因融合所产生的融合蛋白。这种融合蛋白可能改变ROS1的结构和功能，导致肿瘤细胞异常增殖和生长。
2.SDC4-ROS1：这是另一个ROS1融合位点。在这种变异中，ROS1基因与SDC4基因融合。这种融合可能对肿瘤的发生和发展有影响。
RET基因是一个原癌基因，全名为proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret。它位于10号常染色体长臂（10q11.2），全长约60 kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神经发育中起到重要作用。RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。
1.CCDC6-RET：这是RET基因与CCDC6基因融合所产生的融合蛋白。这种融合蛋白可能改变RET的结构和功能，导致肿瘤细胞异常增殖和生长。
2.KIF5B-RET：这是另一个RET融合位点。在这种变异中，RET基因与KIF5B基因融合。这种融合也与肿瘤的发生和发展有关。
3.HOOK1-RET：这是RET基因的另一个变异位点。在这种变异中，RET基因与HOOK1基因融合。这种融合可能对肿瘤的发生和发展产生影响。
NTRK基因（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase）编码神经营养受体酪氨酸激酶。这个基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码TRK（原肌球蛋白受体激酶）家族受体蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。这些TRK蛋白在神经系统的发育中起着重要作用。神经营养因子与TRK蛋白质结合后，会诱导受体二聚体化、磷酸化，并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ等信号级联通路。这些通路参与调控细胞增殖、分化、存活以及神经元分化和代谢。
- 1.LMNA-NTRK1：这是NTRK1基因与LMNA基因融合的变异位点。
- 2.STRN-NTRK2：这是NTRK2基因与STRN基因融合的变异位点。
- 3.ETV6-NTRK3：这是NTRK3基因与ETV6基因融合的变异位点。
这些基因融合事件可能导致TRK蛋白持续活跃，从而促进肿瘤的扩散和生长。目前，已有一些针对NTRK基因融合的靶向药物获得批准，如拉罗替尼和恩曲替尼，用于治疗携带NTRK基因融合的肿瘤。这些药物对不同年龄和肿瘤类型的患者都具有广谱的抗癌作用。